肿瘤突变负担:解锁癌症的遗传指纹

作者: 东西数码入口官网

肿瘤突变负担:解锁癌症的遗传指纹
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肿瘤细胞DNA中突变的数量可能成为预测癌症疗法反应的秘诀。

癌症患者主要限于护理的一种选择 – 化疗 – (作者: 东西数码入口官网)几乎能够攻击任何快速复制的细胞。然而,最近,预测性生物标志物已经打开了基于其独特的疾病生物学的匹配患者与靶向治疗的大门。作为生物过程的量化指标,生物标志物可以揭示患者疾病及其进展的细节,以及它们如何对治疗作出反应。

肿瘤突变负荷(TMB)(作者: 东西数码入口官网)是肿瘤细胞携带的突变数量的测量值,也是生物标志物研究中新兴的焦点领域。通过比较来自患者健康组织和肿瘤细胞的DNA序列,并使用许多复杂的算法,科学家可以确定存在于肿瘤中而不是正常组织中的获得性体细胞突变的数目。“这很重要,因为那是癌症本身的一个标记。通过测量TMB,癌细胞现在具有独特的天然和突变蛋白质指纹,“Bristol-Myers Squibb转化医学负责人Saurabh Saha说。

解读TMB的潜力

与大多数针对肿瘤表达的某些免疫蛋白的特异性免疫疗法的癌症生物标志物不同,TMB仅源自突变。鉴于癌症是由突变引起的,高TMB可能听起来比低端TMB更令人震惊,但这并非一定如此。(作者: 东西数码入口官网)研究人员发现,一些突变数量较高的肿瘤可能更容易受到免疫反应的影响。

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使用DNA测序来测量TMB以确定肿瘤中获得的突变的数目。

“当我们看到细胞开始发生突变时,肿瘤细胞中存在的一部分突变将编码出现在这些细胞表面的蛋白质,称为新抗原。这些使得免疫系统更容易将肿瘤识别为外来的,“Bristol-Myers Squibb翻译生物信息学负责人Joe Szustakowski说。

工作由约翰·惠里的免疫研究所在宾夕法尼亚大学的导演,和他的同事表明,TMB与免疫细胞的数量相关-特别是T细胞-即达到肿瘤。(作者: 东西数码入口官网)Wherry说,更多突变的肿瘤可能对免疫治疗更敏感,“因为免疫系统认为它们是外来的,并参与许多T细胞。”

TMB还可以提供有用的见解,说明为什么某些癌症以某种方式对IO治疗作出反应。“阳光或吸烟驱动突变,往往是[免疫治疗],”Wherry说。“其他肿瘤类型,如胰腺癌或结肠癌,突变较少,这可能是他们对治疗反应的可能性较小的原因。”

然而,在人类基因组中有超过30亿字母,研究人员面临一个有趣的挑战:我们如何标准化受到如此多不同因素影响的生物标志物?

设定标准

要达到临床效果,TMB需要具备一致的测量和性能标准,但正如Bristol-Myers Squibb精准医学负责人Steve Averbuch指出的那样,(作者: 东西数码入口官网)这是一个挑战。“它需要相当详细的努力和复杂的技术来建立报告标准并证明诊断的准确性和可重复性。”

2013年,麻省理工学院和哈佛大学研究所癌症基因组计算分析小组主任Gad Getz和一个大型科学家小组报告说,在癌症中发现的突变数量超过1,000倍。这种变化使得标准化TMB的使用变得困难。正如Averbuch所说:“我们需要评估TMB在患者人群中的相关性和预测价值,以确定界定”高“意味着预测反应的临界值。”尽管该领域已经开始取得进展,但还有更多研究要做。

为了克服这一挑战,科学家需要数据。百时美施贵宝公司的科学家收集尽可能多的数据,这些数据来自健康患者和癌症患者共同捐赠的样本,这使他们能够寻找突变之间的相关性 – 数量和特定类型 – 以及癌症种类。“我们还比较了任何突变是否与患者对特定药物的反应相关,”。综合这些信息可以揭示特定患者中特定癌症的“高”TMB测量结果,这可以帮助临床医生确定最佳治疗方案。

“目前,没有标准的方式来衡量或报告TMB,但我们对未来可能会有这样的乐观,”Szustakowski说。以标准格式报告数据使得任何生物标志物更加有用,因为它允许跨研究进行比较。

“看到我们的进步将会非常令人兴奋,”Bristol-Myers Squibb肿瘤生物标志物负责人。“TMB不仅可以用作诊断,还可以作为在治疗过程中监测肿瘤的工具,使医生能够识别新的突变并对其适应。我们还没到那里,但那可能是精准医学的未来。“

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